All'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele ricercatori sostenuti dalla Fondazione Telethon hanno scoperto il meccanismo genetico che scatena il mal di testa. Lo studio pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Genetics.

Il mal di testa o cefalea è uno dei disturbi soggettivi più comuni del genere umano, con un elevato impatto epidemiologico e rilevanti costi sociali. Pur considerando l'ampia eterogeneità clinica, nel tempo sono state elaborate delle classificazioni internazionali delle cefalee (International Headache Society, IHS; Classificazione Internazionale delle Malattie, ICD-10) che, secondo vari livelli diagnostici, riconoscono da un lato le cefalee primarie, in cui non è dimostrabile una lesione strutturale e la cefalea è di per sé la "malattia", e dall'altra parte le cefalee cosiddette secondarie, nelle quali la cefalea è uno dei sintomi di una malattia organica (ad esempio malattie vascolari, trauma cranico, patologie endocraniche non vascolari ecc.).

La diagnosi di cefalea primaria è fondamentalmente clinica, poichè i disturbi sono soggettivi e non esistono dati strumentali o biologici che possono essere utilizzati come criteri oggettivi. Tra le cefalee primarie la Classificazione IHS del 1988, oggi in via di revisione, distingue quattro gruppi:

l'emicrania
la cefalea tensiva (episodica e cronica)
la cefalea a grappolo e l'emicrania cronica parossistica
le cefalee varie non associate a lesioni strutturali.

Uno dei vantaggi della classificazione internazionale delle cefalee è stata la possibilità di utilizzare dei criteri di diagnosi omogenei, anche a fini epidemiologici. Sebbene la cefalea tensiva sia la più frequente nella popolazione di razza bianca, con una prevalenza media del 43% (40% maschi e 46 % femmine), l'emicrania è la cefalea primaria più caratteristica.

EMICRANIA

L'emicrania è un disturbo ricorrente e disabilitante, caratterizzato da attacchi di cefalea, con esordio tipico nell'infanzia o nell'adolescenza, che si associano a disfunzioni del sistema nervoso autonomo (nausea, vomito, fotofobia, ecc) e, in alcuni soggetti, a complessi e transitori disturbi neurologici, definiti come aura emicranica, tipicamente visivi (visione di luci scintillanti, lampi, macchie nere, ecc) e, con minor frequenza, disturbi della sensibilità e del linguaggio. L'aura precede o accompagna l'esordio della cefalea, con sviluppo progressivo in più di 4 minuti, durata abituale di 20-30 minuti e scomparsa entro un'ora dall'esordio. L'aura è una disfunzione focale emisferica o del tronco encefalico, completamente reversibile, attribuita ad una transitoria depressione dell'attività elettrica neuronale (cortical spreading depression).

La prevalenza media annuale (numero totale di casi di malattia) nei paesi occidentali è complessivamente del 10-12% : 6% nei maschi e 15-18% nelle femmine, mentre la prevalenza complessiva nell'arco della vita è del 18%. La maggior frequenza nel sesso femminile è probabilmente imputabile all'influenza degli ormoni femminili. Sulla base di questi dati è possibile stimare in Italia almeno 6 milioni di soggetti emicranici. Un tasso di incidenza (numero di nuovi casi in un anno) accettabile è compreso tra 10 casi per 1000 per anno nei maschi e 20 casi per 1000 per anno nelle femmine.

Sebbene l'emicrania non sia una malattia che esponga a rischio di morte, è di per sé causa di una significativa morbilità. I pazienti emicranici possono talvolta soffrire di altri disturbi, quali depressione, ansia, attacchi di panico, o essere affetti da epilessia, asma e angina.

Il numero di assenze scolastiche nei bambini scozzesi affetti da emicrania è di 7.8 giorni/anno contro i 3.7 giorni degli altri bambini. L'impatto dell'emicrania sulla società è valutato in termini economici, sia come costi diretti (spese mediche) che indiretti (produttività persa). In Europa i costi diretti dell'emicrania sono relativamente contenuti e sono molto più bassi di quelli indiretti. Ad esempio in Gran Bretagna i costi diretti stimati nel 1991 erano di circa 24 milioni di sterline, mentre le assenze lavorative, da 2 a 11 giorni all'anno, causavano una perdita di produttività calcolata nell'ordine di 611-741 milioni di sterline.

Rapportando alcuni dati degli anni '80 e '90 al valore del dollaro nel 1993, l'emicrania comporterebbe un costo indiretto annuo di 32 milioni di dollari in Svezia, di 220-570 milioni di dollari in Australia, di 1.1 miliardi di dollari in Spagna e Gran Bretagna, di 1.2 miliardi di dollari in Olanda. Negli USA la perdita di produttività legata all'emicrania avrebbe generato nel 1998 un costo di oltre 13 miliardi di dollari.

L'impatto economico dell'emicrania sulla società è ingente, comparabile a quello provocato dal diabete e superiore a quello causato dall'asma. Il peso sociale dell'emicrania ricade prevalentemente sui soggetti colpiti e sui datori di lavoro, mentre probabilmente non più del 10% dei costi è sopportato dai sistemi sanitari.

LA DIAGNOSI DI EMICRANIA

La diagnosi di cefalea primaria avviene mediante l'accurata raccolta della storia clinica, la negatività dell'esame neurologico e l'esclusione di patologie focali o sistemiche potenzialmente responsabili di cefalee secondarie.

I criteri diagnostici IHS distinguono due principali tipi di emicrania: emicrania senza aura e emicrania con aura.

Nel sottotipo più comune, l'emicrania senza aura (80%), la cefalea è di tipo pulsante, spesso unilaterale, d'intensità variabile e non raramente elevata. L'attacco, se non trattato dura da 4 a 72 ore e si associa abitualmente a un insieme di sintomi quali nausea, vomito, ipersensibilità alla luce e ai rumori, incremento del dolore con l'attività fisica. Tuttavia tutti i disturbi associati non sono presenti in ogni attacco o in ogni paziente. In circa il 20% dei soggetti la cefalea si associa all'aura. Un singolo paziente può manifestare entrambi i tipi di attacchi durante la vita, mentre nel 5% dei casi l'aura può essere isolata, senza cefalea.

L'emicrania mostra una forte aggregazione familiare, specie nella forma con aura. Tuttavia, soltanto l'emicrania emiplegica familiare, una rara forma di emicrania con aura, mostra una chiara trasmissione ereditaria di tipo dominante, ad alta penetranza. I soggetti colpiti da questa condizione, presentano in maniera ricorrente, in associazione alla cefalea, un'aura emicranica che include un certo grado di riduzione della forza muscolare in una metà del corpo, fino alla paralisi completa (emiplegia). La gravità dei disturbi neurologici focali può simulare un ictus cerebrale, ma la reversibilità dei sintomi e la sua ricorrenza in altri membri della famiglia consentono la diagnosi. In molti casi i disturbi sono meno accentuati e non sono distinguibili da quelli riferiti durante un tipico attacco di emicrania con aura, mentre in qualche caso possono comparire segni permanenti di disfunzione del cervelletto.

In alcuni soggetti con emicrania emiplegica familiare sono state individuate mutazioni nel gene codificante per la subunità alfa-1a dei canale del calcio voltaggio dipendente, localizzato sul cromosoma 19, ma altri geni sono implicati in altre famiglie.

LA TERAPIA

Il primo approccio terapeutico al paziente con cefalea primaria è generalmente sintomatico.

Ai soggetti emicranici con elevato numero di attacchi (> 2/mese) viene di solito prescritta una terapia di profilassi per ridurre la frequenza degli eventi dolorosi; tuttavia anche se si ottiene una riduzione degli attacchi, i pazienti necessitano comunque di una terapia per l'attacco acuto.

A tal fine sono oggi utilizzati farmaci antiemicranici specifici (ergot-derivati e triptani) e non specifici (FANS, antiemetici). Andrà valutata preventivamente la presenza di patologie associate per ridurre i rischi della terapia. Mentre sono noti gli effetti dei farmaci sul dolore emicranico, non esistono in commercio farmaci che abbiano effetto specifico sull'aura emicranica. I risultati di questa importante ricerca aprono nuove prospettive in questa direzione.

LA RICERCA PUBBLICATA SU NATURE GENETICS

Un gruppo di ricercatori, diretti dal Dr Giorgio Casari, presso l'Unità di Genetica Molecolare Umana dell'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele di Milano, ha studiato un'estesa famiglia con emicrania emiplegica, individuata dal neurologo Dr Roberto Marconi, responsabile del Centro per le malattie neurodegenerative dell'Ospedale Misericordia di Grosseto, dimostrando che mutazioni del gene ATP1A2, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1 e che codifica per la subunità alfa-2 della pompa sodio-potassio, sono associate con il suddetto disturbo. Una seconda mutazione inattivante lo stesso gene è stata individuata in una differente famiglia.

I risultati della ricerca mostrano per la prima volta che mutazioni della pompa sodio-potassio, il sistema di trasporto ionico più importante e deputato al mantenimento delle differenze di concentrazione ionica tra l'interno e l'esterno della cellula, possono essere responsabili di una malattia genetica a trasmissione ereditaria dominante, qual è l'emicrania emiplegica familiare.

Sono attualmente in corso studi per verificare su una più ampia popolazione di soggetti con emicrania comune, specie con aura, la frequenza di mutazioni o polimorfismi del gene ATP1A2. Tuttavia, i risultati di questo studio ampliano in maniera considerevole il campo delle conoscenze nella fisiopatologia dell'emicrania, comune e complessa condizione che colpisce circa 6 milioni di persone in Italia, aprendo nuove prospettive nella cura di questo invalidante disturbo.

La ricerca è stata possibile grazie al sostegno della Fondazione Telethon e della Fondazione Agarini.

Studio pubblicato su Nature Genetics, febbraio 2003:

Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+ pump ¦Á2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2

Maurizio De Fusco (1), Roberto Marconi (2), Laura Silvestri (1), Luigia Atorino (1), Luca Rampoldi (1), Letterio Morgante (3), Andrea Ballabio (4), Paolo Aridon (1,5) e Giorgio Casari (1)

Unità di Genetica Molecolare Umana, Istituto Scientifico Universitario San Raffaele, Dibit, Milano.
Dipartimento di Neurologia, Ospedale Misericordia, Grosseto.
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Messina.
Istituto Telethon di Genetica e Medicina e Facoltà di Medicina, II Università, Napoli.
Istituto di Neuropsichiatria, Università di Palermo, Palermo.