Da due miliardi di anni una proteina regola la vita della cellula

Individuato al San Raffaele il meccanismo antichissimo che regola la nascita delle proteine. La ricerca è pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica “Nature”.

Un gruppo di ricercatori del Laboratorio di Istologia Molecolare dell'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele di Milano in collaborazione con l'Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro e con l'Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), ha identificato già nel 2003 un meccanismo fondamentale e antichissimo all'origine della formazione delle proteine. La ricerca è stata pubblicata sul numero del 4 dicembre 2003 della prestigiosa rivista scientifica “Nature”.

Le proteine sono fabbricate in serie dai ribosomi, le “catene di montaggio” della cellula, fatte di due sezioni che si uniscono e si attivano nel citoplasma. I ricercatori hanno scoperto che l'unione dei ribosomi è regolata da una proteina, detta p27, che controlla un passo fondamentale dell'attività cellulare: prima impedisce ai ribosomi di incontrarsi all'interno del nucleo, poi, al momento giusto, quando fuoriescono nel citoplasma, ne permette l'unione. Solo a questo punto la fabbrica comincia a lavorare. Un aspetto affascinante che caratterizza la proteina p27 è che esisteva già, praticamente identica, circa due miliardi di anni fa. Il fatto che si sia straordinariamente conservata nel corso dell'evoluzione e che sia presente in tutte le forme di vita dai lieviti all'uomo, con la sola eccezione dei batteri, indica che p27 controlla una funzione cellulare molto importante.

Stefano Biffo, che coordina al San Raffaele il gruppo dei ricercatori ed è docente all'Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro, precisò a suo tempo: “Abbiamo notato che questo nuovo meccanismo regolato dalla proteina p27 ha molti punti in comune con altre forme di controllo generate dall'interazione tra le cellule dei tessuti e il loro ambiente. In altre parole il controllo della produzione delle proteine di ogni cellula è strettamente integrato con altri sistemi che vigilano sulla proliferazione, la forma o il movimento delle cellule”.

Pier Carlo Marchisio, docente di Anatomia dell'Università Vita-Salute San Raffaele e coautore della ricerca, commentò: “Il lavoro pubblicato su Nature rappresenta un fondamentale passo in avanti nella comprensione di una proteina isolata nel 1997 nei nostri laboratori. p27 è inoltre la prima molecola, nella storia decennale del DIBIT, a essere stata identificata, clonata, sequenziata e caratterizzata dal punto di vista funzionale interamente al San Raffaele, caso abbastanza raro, forse unico, che testimonia la possibilità di raggiungere grandi risultati grazie al lavoro di squadra e a un ambiente stimolante e altamente tecnologico”.

Un'ipotesi auspicata dai ricercatori è che questa scoperta possa aprire la strada all'individuazione di terapie mirate contro i tumori. I ricercatori hanno infatti notato come la proteina p27 sia prodotta in quantità molto elevate nei tumori e, in particolare, nei tumori del colon-retto, e come la sua quantità, in ciascuna cellula, sia correlata con il livello di malignità del tumore. Le cellule tumorali infatti usano gli stessi meccanismi delle cellule sane ma a ritmi più intensi: per proliferare rapidamente le cellule tumorali devono produrre una quantità maggiore di proteine.

È possibile che la proteina responsabile del meccanismo individuato da questa ricerca rappresenti una tessera importante del mosaico di segni che caratterizzano le cellule dei tumori ma per avere certezze e ipotesi terapeutiche concrete saranno necessari molti anni di lavoro e un grande impegno di risorse economiche e umane.

La ricerca fu finanziata dall'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) e dal Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca. Si inserisce inoltre nel lavoro del “Centro di eccellenza in fisiopatologia della differenziazione cellulare” dell'Università Vita-Salute San Raffaele.

Approfondimento scientifico

p27 è una proteina antichissima comparsa durante l'evoluzione con le prime cellule eucariote, cellule nelle quali i geni sono racchiusi nel nucleo. La funzione di p27 è di tenere separate le due subunità che formano i ribosomi: si attacca al ribosoma più grande e impedisce che il ribosoma più piccolo si attacchi al grande. Ma com'è che p27 viene staccata per garantire che il ribosoma piccolo e quello grande finalmente si congiungano e la sintesi proteica cominci ? Avviene attraverso un meccanismo fine ma di estrema complessità. In un primo stadio alla subunità piccola viene attaccata una proteina che funge da adattatore, detta RACK1-. RACK1 è in grado di legare simultaneamente il ribosoma piccolo, p27 e una terza proteina che è detta PKC.

La PKC è un enzima in grado di fosforilare, cioè di modificare p27 attaccandole un gruppo chimico contenente fosforo. In termini semplici se PKC viene a contatto con p27, la modifica e ne causa il distacco dal ribosoma grande. La natura fa sì che il legame tra RACK1-PKC ed il ribosoma piccolo avvenga soltanto nel citoplasma. A questo punto il gioco è fatto: quando la subunità piccola ha legato l'adattatore RACK1 e PKC se incontra una subunità grande con p27 attaccata la stacca. La cosa interessante è che il legame tra RACK1 e PKC è a sua volta controllato da stimoli che sono ricevuti a monte e che sono importanti per la proliferazione, la crescita cellulare e il movimento. In questo modo la cellula garantisce un controllo assoluto della sintesi proteica attivando l'unione dei ribosomi solo quando è nelle condizioni giuste. È probabile che questo meccanismo sia alterato nelle cellule tumorali e che possa in futuro diventare un bersaglio per un farmaco antineoplastico.

Studio pubblicato su Nature, 4 dicembre 2003
Release of eIF6 (p27BBP) from the 60S subunit allows 80S ribosome assembly

Marcello Ceci (1,2), Cristina Gaviraghi (1,2), Chiara Gorrini (1,2), Leonardo A. Sala (1,2), Nina Offenhauser (3), Pier Carlo Marchisio (1,2), Stefano Biffo (1,4)

1. Unità di Istologia Molecolare, Dipartimento di Biotecnologie (Dibit), Istituto Scientifico Universitario San Raffaele, Milano

2. Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

3. IFOM, Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano

4. Dipartimento di Scienze e Tecnologie Avanzate, Università del Piemonte Orientale, Alessandria